次世代の経口糖尿病薬：GLP-1受容体・GIP受容体低分子作動薬のインシリコ創薬探索

近年、GLP-1受容体作動薬であるセマグルチド（Ozempic®、Wegovy®）や、GLP-1/GIP二重作動薬であるチルゼパチド（Mounjaro®、Zepbound®）が、2型糖尿病や肥満症治療において注目を集めています。これらの薬剤は高い血糖降下作用と体重減少効果を示しますが、多くがペプチド医薬であるため注射製剤であり、製造コストや流通面にも課題があります。そのため現在、製薬企業各社が注目しているのが「低分子インクレチン作動薬」の開発です。

インクレチン

インクレチンは食事摂取後に小腸から分泌されるホルモンで、主に

• GLP-1（Glucagon-like peptide-1）
• GIP（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide）

の2種類が知られています。 これらは膵β細胞をはじめとする複数の組織に発現するGLP-1受容体（GLP-1R）およびGIP受容体（GIPR）に結合し、インスリン分泌やエネルギー代謝を調節します。両受容体はClass B GPCR（BクラスGタンパク質共役型受容体）に属し、活性化されるとGsタンパク質を介して細胞内cAMP濃度を上昇させます。

インスリン分泌促進

GLP-1RまたはGIPRが活性化されると、

GLP-1/GIP結合
↓
受容体活性化
↓
Gs活性化
↓
アデニル酸シクラーゼ活性化
↓
cAMP増加
↓
PKA・EPAC2活性化
↓
Ca²⁺流入増加
↓
インスリン顆粒放出

というシグナル伝達が起こります。 この作用が重要なのは、「血糖依存的」であることです。血糖値が高いときにインスリン分泌を促進するため、従来のSU薬と比較して低血糖リスクが低いという特徴があります。

GLP-1/GIP同時刺激

GIPは2型糖尿病患者ではインスリン分泌促進作用が低下することから、有望な創薬標的とは考えられていませんでした。近年の研究により、GIPR刺激は

• β細胞機能の改善
• 脂肪組織代謝の改善
• インスリン感受性向上

に寄与することが分かってきました。 チルゼパチドはGLP-1RおよびGIPRを活性化するデュアルアゴニストであり、従来のGLP-1作動薬を上回るHbA1c低下作用や体重減少効果を示しています。チルゼパチドをはじめとするデュアルアゴニストは、糖尿病・肥満治療における重要な治療選択肢として位置付けられつつあります。

低分子化

現在のGLP-1作動薬やGIP作動薬のほとんどはペプチド医薬です。そのため、

• 注射が必要
• 製造コストが高い
• 消化管で分解される
• 冷蔵保存が必要

といった課題があります。一方、低分子薬は

• 経口投与可能
• 製造コストがペプチド医薬よりも一般に低い
• 安定性が高い
• 流通しやすい

という大きな利点があります。 低分子でGLP-1RやGIPRを活性化できれば、糖尿病治療は大きく変わる可能性があります。

低分子GLP-1R作動薬

近年、cryo-EM（クライオ電子顕微鏡）構造解析の進歩により、GLP-1Rの活性化機構が詳細に解明されてきました。低分子作動薬はGLP-1ペプチドと全く同じ結合様式を再現する必要はありません。受容体内部の膜貫通領域（TMドメイン）に結合し、活性化状態を安定化することで、GLP-1受容体シグナル伝達を誘導できることが分かっています。 代表的な低分子GLP-1R作動薬としてOrforglipronが開発されており、Pfizerが開発していたDanuglipronもこの分野の先駆的化合物として知られています。特にOrforglipronは経口投与可能なGLP-1R低分子作動薬として臨床開発が進められています。

GIPR低分子作動薬

一方、GIPR低分子作動薬の開発はまだ初期段階です。GIPRではGLP-1Rと比較して低分子作動薬の開発例が少なく、受容体活性化に必要な構造変化を低分子で再現することが課題と考えられています。しかし、近年は構造生物学とAI創薬の進歩により、これまで創薬困難とされてきたClass B GPCRへの低分子アプローチが現実的になりつつあります。

インシリコ創薬

GLP-1RやGIPRは近年高解像度のcryo-EM構造が多数公開されており、

• 構造ベース創薬（SBDD）
• ディープラーニング
• 生成AI
• バーチャルスクリーニング

との相性が非常に良い標的です。
特に活性型受容体構造やシグナル伝達に関与する結合様式を標的としたSBDDとの親和性が高く、低分子GLP-1R/GIPR作動薬探索の有望な対象となっています。
筆者は、SBDDを活用し、ドラッグライブラリ、天然物化合物ライブラリ、食品成分ライブラリを対象として、GLP-1RおよびGIPRへの結合が期待される候補化合物のバーチャルスクリーニングを実施しています。

適正使用について

GLP-1受容体作動薬やGLP-1/GIP受容体作動薬は、2型糖尿病や肥満症治療において大きな成果を示しています。しかし、これらは医師の管理下で使用される医療用医薬品であり、適応外の自己判断による使用や個人間売買は推奨されません。特にチルゼパチド（マンジャロ®）については、SNS上で「痩せ薬」として不適切な販売や転売が社会問題となっており、厚生労働省や関連学会は適正使用を呼びかけています。GLP-1RやGIPRを標的とした低分子作動薬の研究開発は、糖尿病や肥満症などの疾患に対する新たな治療選択肢を提供することを目的としたものであり、医療上の適切な利用を前提として進められています。

おわりに

GLP-1受容体およびGIP受容体は、現在の糖尿病・肥満治療において重要な創薬標的の一つです。今後、経口投与可能な低分子GLP-1R作動薬や、将来的な低分子GLP-1R/GIPRデュアルアゴニストが実用化されれば、糖尿病治療は新たな時代を迎える可能性があります。構造ベース創薬、AI創薬、構造生物学、そして低分子創薬技術の融合が、この分野の次のブレイクスルーを生み出すことが期待されています。Class B GPCRは長らく「低分子創薬が困難な標的」と考えられてきました。しかし、cryo-EM構造解析、分子シミュレーション、AI創薬技術の進歩により、その状況は急速に変わりつつあります。GLP-1RおよびGIPRは、次世代の経口インクレチン治療薬創出に向けた重要なモデルケースになるかもしれません。

GLP-1RおよびGIPRを対象としたバーチャルスクリーニング、AI創薬、構造ベース創薬研究にご興味のある方は、分子機能研究所までお気軽にお問い合わせください。

2026年7月1日

分子機能研究所　辻　一徳